Профессор БФУ им. И. Канта Владимир Рафальский: мы теряем спасающие жизнь антибиотики и не находим новые
Антибиотики — одни из самых эффективных лекарств в борьбе с инфекционными заболеваниями. Но применение антибиотиков при любой инфекции и возможность покупки лекарства без рецепта привели к их неконтролируемому использованию и, как результат, – развитию у бактерий резистентности (невосприимчивости) к ним. Антимикробные препараты, которые несколько десятилетий назад могли победить все, сегодня все чаще не дают нужного эффекта. В интервью kantiana.ru доктор медицинских наук, директор Центра клинических исследований БФУ им. И. Канта, профессор
Владимир Рафальский рассказал о причинах роста устойчивости антибиотикорезистентности, результатах масштабного исследования в России, посвященного оценке возбудителей мочевыводящих путей, устойчивых к антимикробным препаратам, а также о профилактических мерах, позволяющих не только сохранить, но и приумножить здоровье.
Сколько пациентов приняло участие в исследовании? Насколько оно крупное? — Это было крупнейшее и первое микробиологическое исследование такого рода в России. Мы провели его в 2017 году с участием 100 тыс. пациентов по всей России. Инициаторами проекта выступили БФУ им. И. Канта, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова и Сеченовский университет при поддержке компании
«Материа Медика Холдинг». Краткое название проекта
«RESOURSE» (Pathogen distribution and antibiotic RESistance prOfile of key gram-negative bacteria caUsing community-onsEt URinary tract) отражает суть исследования: изучение этиологического спектра и профиля резистентности грам(-) возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в России.
Уникальным этот проект делает, в первую очередь, его методология. Коротко о цифрах: 520 городов, 80 субъектов РФ, 96 781 уникальных образцов мочи, исследованных в локальных офисах и лабораториях сети In Vitro в течение года. Это выход на такое актуальное понятие, как Big Data (большие данные). Сегодня мы оперируем с огромных количеством полученных данных.
В результате были собраны штаммы микроорганизмов мочевыводящих путей во всех регионах России. А это означает, что нас у есть возможность обозначить тенденции и особенности антибиотикорезистентности по каждому субъекту РФ. Для сравнения, до этого в подобных исследованиях участие принимали около тысячи пациентов. Поэтому колоссальный размер выборки в сто тысяч позволяет собрать целостную картину о том, насколько бактерии мочевыводящих путей устойчивы к антибиотикам.
Кто в первую очередь заинтересован в результатах исследования? — Это ключ к назначению адекватного антибиотика для пациентов. Информация важна в первую очередь для врача-уролога, клинического фармаколога, терапевта, акушера-гинеколога. Понимая, к какому антибиотику сформировалась резистентность, и наоборот, какие препараты сохраняют свою активность, можно подбирать наиболее эффективную терапию для пациента. То есть, это имеет практическую ценность для врача.
Правильно ли мы понимаем, что вы зафиксировали рост устойчивости микроорганизмов сразу к нескольким классам антибиотиков? — Результаты исследования показали нам, что в России получили широкое распространение штаммы микроорганизмов, являющихся возбудителями инфекций мочевыводящих путей, устойчивых ко многим антибиотикам. Продолжается печальная тенденция, которая возникла еще 10 – 15 лет назад. Это рост устойчивости бактерий к
фторхинолонам. Это был многообещающий класс антибиотиков, который достаточно широко использовался для терапии инфекции мочевыводящих путей. На наших глазах за 10 лет 2-3% устойчивости выросли до 30-33%, а в некоторых регионах — 35-40%. То есть, это уже явно не те препараты, которые стоит использовать при лечении в первую очередь.
Нарастает устойчивость к антибиотикам
цефалоспоринам третьего поколения, которые в настоящее время активно используются для лечения пиелонефрита. В ряде случаев также статистика показывает до 30% устойчивости к цефалоспоринам.
Устойчивость наблюдается к
ингибиторозащищенным бета-лактамам, в частности к одному из самых популярных антибиотиков ко-амоксиклаву. В нескольких регионах устойчивость к этому препарату преодолела отметку 10%.
Это неутешительные результаты, но, тем не менее, есть препараты, которые свою активность сохраняют, правда, их использование достаточно ограничено. Например, хорошо известный с советских времен антибиотик
нитрофурантоин. Устойчивость к нему не выше 5-6%.
По двум классам антибиотиков
аминогликозидам и
карбапенемам прогноз положительный, но это инъекционные внутривенные препараты для терапии серьезных инфекций мочевыводящих путей в стационаре. Этими препаратами нет смысла лечить, например, цистит.
Вот как раз для лечения более простых инфекций эффективных препараторов остается очень мало. Для серьезной терапии у нас еще остался резерв антибиотиков, сохраняющих свою активность в борьбе с инфекциями в мочевыводящих путях. Ближайшие 5-10 лет мы можем быть в них уверены.
Таким образом, мы уже потеряли многие классы антимикробных препаратов, которые ранее эффективно излечивали инфекции и спасали жизни. И большая проблема в том, что новые антибиотики практически не появляются. До 1980-х годов такой проблемы не было, потому что постоянно создавались новые препараты. Например, после распространения резистентности к пенициллину, были разработаны макролиды, тетрациклины, им на смену пришли фторхинолоны. Но в конце 90-х годов прошлого столетия конвейер создания новых антибиотиков практически остановился. Во-первых, фармкомпаниям невыгодно вкладывать деньги на разработку нового антибиотика, который полностью излечивает инфекцию, через 3-5-7 дней терапии. Экономически гораздо выгоднее создавать препараты, которые нужно принимать длительно, пожизненно. Во-вторых, более 20 лет мы переживаем кризис поиска новых молекул, обладающих антибактериальными свойствами: мы перебрали все природные источники антибиотиков и новых не находим. Интересно то, что скорость развития антимикробной резистентности разная для разных антибиотиков и микроорганизмов. К примеру, наши данные показывают, что наиболее частый возбудитель мочевыводящих инфекций – E.coli, кишечная палочка, очень быстро – за 10-15 лет адаптировалась к антибиотикам группы фторхинолонов. На примере их могу сказать, что класс этих антибиотиков мы потеряли за 12 – 15 лет. В то же время к таким антибиотикам как нитрофурантоин, амикацин, фосфомицин, резистентность развивается медленно.
Каковы результаты исследования по Калининградской области? — Если в целом охарактеризовать результаты исследования
RESOURSE в Калининградской области, то можно отметить, что уровень устойчивости возбудителей инфекций мочевыводящих путей в нашем регионе несколько ниже чем в среднем по России и ниже, чем в таких регионах как Москва, Московская область, Санкт-Петербург. В частности, уровень устойчивости E.coli к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения составил 19,5% и 15,3%, в то время как в Москве эти показатели на уровне 29% и 18,9%, соответственно. Других существенных отличий для Калининградского региона найдено не было.
Какие инфекции опаснее - внутрибольничные или внебольничные? — Инфекции мочевых путей относятся к аутоинфекциям — заболеваниям, вызванные собственной условно патогенной микробной флорой организма. Возбудителями чаще всего являются микроорганизмы заселяющие толстый кишечник – кишечная палочка, клебсиеллы, энтерококки. Как правило, наша иммунная система справляется с бактериями и избегает развития инфекции заражения в мочевыводящих путях. Но если, наш иммунитет ослаблен, например, после переохлаждения, то избежать заболевания трудно.
В рамках исследования мы изучали внебольничные инфекции: цистит, пиелонефрит, простатит, бессимптомную бактериурию беременных.
Но гораздо хуже ситуация обстоит с антибиотикорезистентностью внутрибольничных инфекций, которые могут вызывать так называемые инфекции, ассоциированные с оказанием медицинской помощи, во время госпитализации или посещения лечебного учреждения. Именно такие инфекции крайне устойчивы к антибиотикам и эффективных препаратов для их лечения мало.
Каковы причины привыкания бактерий к антибиотикам? — Окончательного ответа почему и как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам у ученых нет. На сегодняшний день понятно, что устойчивость бактерий к антибиотикам возникла за миллионы лет до того, как ученые открыли антибиотики для человечества, мы только ускорили этот процесс бесконтрольным использованием этой уникальной группы препаратов.
Во-первых, врачи не всегда рационально назначают пациентам антибиотики. Во-вторых, пациенты до последнего времени занимались активно самолечением. Сейчас государство начинает более жестко регулировать продажу антибиотиков без рецептов. Это направление, наконец, взято под контроль. В-третьих, антибиотики используются в животноводстве, садоводстве, аквакультуре. Как правило, в конечных продуктах, которые мы употребляем, антибиотиков нет, но в процессе использования антибиотиков формируется устойчивость у микроорганизмов, выделяемых из продуктов на фермах, сточных водах производств, работниках соответствующих фабрик. Через горизонтальный перенос бактериальных генов, может происходить распространение антибиотикорезистентности.
На самом деле, бактерии очень «умные». В нашем организме генетического материала бактерий в 10 раз больше, чем человеческого. Один из известных швейцарских микробиологов Жан Клод Пешере однажды задался вопросом: кто в ком и для кого живет? То ли микробы в нашем кишечнике, то ли мы для них, предоставляя «жилье». Бактерии — крайне адаптивны. И как только они сталкиваются с действием антибиотика, они начинают вырабатывать разнообразные факторы защиты. В том числе задействуют гены резистентности к антибиотику, либо вырабатывают ферменты, которые разрушают лекарство, либо меняют мишени для антибиотика на своей мембране, чтобы молекулы препарата не могли присоединиться и т.д.
Верно ли, что больше половины молодых девушек при заболевании циститом занимаются самолечением? — Мы делали комплементарное исследование по распространенности инфекций мочевыводящих путей у молодых девушек, так как хорошо известно, что именно они наиболее уязвимы для развития цистита. Мы проводили опрос среди студенток вузов, было опрошено 525 респондентов из 20 городов России, средний возраст составил 21,1 ± 1,8 года. В результате мы выяснили, что к 18-20 годам около 25% молодых девушек переносят хотя бы один эпизод цистита. Но интерес представляет на сам факт того, что цистит — это широко распространённая внебольничная инфекция. Интересно то, что за медицинской помощью в случае заболевания обратилось всего лишь порядка 40% пациенток, остальные занимаются самолечением, очень часто начинают самостоятельно принимать антибиотик. А если антимикробные препараты применять нерационально, то в недалеком будущем мы можем наблюдать рост резистентности к препаратам.
Конечно, у части пациенток цистит может пройти и сам по себе за несколько дней, особенно, если он неосложнённый. Но в ряде случаев, на фоне аномалий развития, иммунодефицита, при наличии других фоновых заболеваний исходы могут быть гораздо хуже. Вторая сложность, в том, что не всегда пациент может верно установить тип инфекции. В частности, есть формы инфекций, передаваемых половым путем, которые могут протекать под маской цистита. Конечно такие случаи требуют особого подхода.
Результаты данного опроса
были опубликованы в 2018 году в журнале «Вестник урологии».
Что же нам поможет?
— Что касается профилактики, то здесь все просто —здоровый образ жизни. Это главное.
До сих пор ученые ведут споры об эффективности такого природного антибиотика, как клюква. Считается, что полезно не только пить соки и морсы из этой ягоды, но применять препараты на ее основе. По мнению экспертов, в клюкве содержаться вещества, которые нарушают адгезию кишечной палочки к стенке мочевого пузыря. Правда, необходим отметить что эффективность клюквы и препаратов на ее основе не очень высока.
Для профилактики инфекций мочевыводящих путей существует только одна хорошо изученная бактериальная вакцина – Уроваксом, она обладает как профилактическим, так и лечебным эффектом. И важно не забывать: наше тело дружит с микробами. Применяя антибиотики, мы можем нарушить наш микробиом в кишечнике, на коже. Есть масса исследований, которые доказывают, что те пациенты, кто в детстве применяли при лечении антибиотики, в будущем более подвержены ожирению и диабету 2-го типа.
Важно применять антибиотики рационально, когда существуют реальные показания к их назначению. Например, в случае стрептококковой ангины, пиелонефрита, сепсиса, пневмонии. В этом случае, конечно, необходимо лечиться антибиотиками. Потому что отсутствие лечения этих болезней гораздо опаснее, чем антибиотикорезистентность.
Конечно, бывают и особые редкие случаи, когда у пациента с инфекцией мочевыводящих путей практически невозможно контролировать инфекцию без антибиотиков частого назначения антибактериальных препаратов. Такие сложные случаи возникают исключительно редко, но, как правило, их причина в том, что у человека есть некая предпосылка к этому: аномалия развития мочевой системы, повреждение спинного мозга, иммунодефицит.
Результаты исследования «RESOURSE» были представлены в рамках постерного доклада в Амстердаме (Нидерланды) на XXVII конгресс Европейской ассоциации по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases - ECCMID). ECCMID является самым крупным и авторитетным форумом в области микробиологии, инфекционных болезней, антимикробной терапии в Европе и мире. В этом году конгресс собрал более 13 000 участников из 125 стран мира. Научная программа и выставка были посвящены последним достижениям в области диагностики и терапии инфекционных болезней.
Две научные статьи готовятся к публикации. Одна из них в «Международный журнал по анализу данных по антибиотикорезистентности» («International Journal of Antimicrobial Agents»), индексируемый «Scopus». Над второй статьей для отечественного научного журнала «Урология» работа продолжается.
Партнёр:
Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта